A 20. század elején a lakosság még vasúton vagy lovas szekéren közlekedett az Egyesült Államokban is, ez utóbbiak zömmel földutakon. A tömeges autógyártás azonban mindent megváltoztatott, így hirtelen alapszükségletté váltak a jobb minőségű és hosszabb utak. Kezdetben helyi szinten álltak neki az aszfaltozott utak építésének, 1926-ban ezeket összekötötték, az országos szintűeket pedig beszámozták. Talán kevesen tudják, de a hatalmas országot kelet-nyugati irányban átszelő, Chicago és Los Angeles közötti út először a 62-es számot kapta, csak később keresztelték át 66-osra, meglehetősen triviális okból: mert így könnyebb volt megjegyezni és dallamosabb is volt.

A legendás, 2x1 sávos útvonalat 1926. november 11-én kezdték építeni, amelynek során közel 4000 km, korábban is meglevő utat kötöttek össze és ezzel nyolc államot is (Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, Új-Mexikó, Arizona és Kalifornia).

A teljes útszakasz burkolása 1938-ban, 11 év után fejeződött be. Éppen jókor, mert a 30-as években tömeges vándorlás indult meg a középnyugati államokból Kaliforniába, az ott fellendülő mezőgazdaságban ugyanis tárt karokkal várták a tapasztalt farmereket. A megnövekedett forgalomnak köszönhetően az útvonal mentén gombamód kezdtek szaporodni a nagyvárosok, az utasok kiszolgálására pedig rengeteg kis motel, étterem, benzinkút, üzlet létesült. 1939-ben jelent meg John Steinbeck Érik a gyümölcs című regénye, amelyben az utat a „the mother road” elnevezéssel illette. Ezzel kezdődött el a 66-os út mítosszá válása könyvek, filmek, zeneszámok formájában is. A slágerek közül a leghíresebb a Get Your Kicks on Route 66 című lett. A dalt Bobby Troup írta 1946-ban, és elsőként Nat King Cole adta elő, a későbbiek folyamán pedig nem kisebb zenészek és együttesek dolgozták fel, mint Chuck Berry, Bing Crosby, Ray Charles, a The Rolling Stones, és a Depeche Mode...A filmeket illetően annak idején többek között a Szelíd motorosok (Easy Rider, 1969), a 80-as években a Blues Brothers és a Bagdad Café c. kultfilmek, napjainkban pedig a Verdák néven futó animációs sorozat jelentettek és jelentenek ma is kitűnő reklámot a legendás 66-os számára. Az út a 40-es, 50-es és 60-as években élte fénykorát, hiszen ez volt az az időszak, amikor az amerikaiak elkezdtek csak úgy, kedvtelésből is utazgatni, a 66-os pedig minden másnál vonzóbb kihívást jelentett. Az egész út napi 8 óra vezetéssel és 100 km/h sebességgel számolva körülbelül 5 nap alatt volt megtehető.1950-ben a 66-ost Los Angelesen belül a város főútjává nyilvánították, ezekben az időkben mindenki egy rózsaszín Cadillacről álmodott, hogy azon Kaliforniába utazhasson. A 60-as években pedig a hippik lepték el az országutat, hogy VW minibuszaikon begördülhessenek az Angyalok Városába. Az utazók emellett egyre inkább kezdték felfedezni többek között Arizona híresebb helyszíneit: a Painted-sivatagot, a Grand Canyont és a Barringer-krátert. Ezek a látványosságok egyre több érdeklődőt vonzottak az ország összes részéből, a turizmus óriási méreteket öltött.

1956-ban Eisenhower elnök ugyanakkor megalapítja a kereszteződések nélküli államközi autópályák rendszerét, a korábbi országutakhoz képest egy magasabb rendű és nagy áteresztőképességű útvonalhálózat létrehozását irányozva elő. Ennek köszönhetően 1970-re a 66-os út szinte minden szakaszát is modern, négysávos autópályával váltották ki, amelyeken sokkal gyorsabban, kevesebb üzemanyaggal (bár unalmasabb módon) lehet megtenni ugyanazt az utat. A legendás Route hanyatlásnak indult, csődbe döntve rántva sok, erre épülő vállalkozást is. 1985-ben a 66-os utat hivatalosan is üzemen kívül helyezték, a kedvelt útjelzések mindenhonnan lekerültek.

Nem is az USA-ban lennénk azonban, ha történetünk itt érne véget. A 90-es években az érintett államok egyre inkább kezdtek rájönni, hogy minden idők leghosszabb, legöregebb és egyben legzsúfoltabb autóútját nem szabad az enyészetnek adni, hiszen muzeális értékeke van. Megkezdték a felújítást, az út mentén „A történelmi 66-os út” táblákat helyeztek el, az aszfaltra pedig 66-os szimbólumokat festettek, hogy ezzel is segítsék az eredeti útvonalat kereső autósokat. Ismét megnyitottak a töltőállomások, a motelek, a postahivatalok és az autósmozik. A turizmus is virágzásnak indult, olyannyira, hogy a 66-os utat 2007-ben visszasorolták az állami országutak  közé, 2008-ban pedig a világ 100 legértékesebb és legveszélyeztetettebb létesítménye közé kapott besorolást. „Az országutak anyja” a történelem viszontagságainak ellenére ma ismét szinte teljes szakaszában járható.